Een deel van de IBD-patiënten heeft geen baat bij biologicals en voorspellen van therapierespons is nog niet mogelijk. Maar als het aan arts-onderzoeker Vincent Joustra ligt, komt daar in de nabije toekomst verandering in. In zijn promotieonderzoek werkte hij met succes aan modellen op basis van epigenetische biomarkers om therapierespons te voorspellen. Ook heeft hij onderzoek gedaan naar de postoperatieve behandeling bij de ziekte van Crohn. Hij komt daarbij tot opvallende conclusies over de inzet van preventieve medicatie. Op 20 december 2023 promoveerde Joustra aan de Vrije Universiteit Amsterdam op zijn proefschrift “Pharmaco-epigenetic biomarkers and optimization of post-operative management in inflammatory bowel disease”.
De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn complexe ziekten, waarbij naast genetische factoren ook omgevingsfactoren een rol lijken te spelen. Joustra licht toe: ‘In het verleden is gekeken of bepaalde genen verband houden met IBD. Deze zogenoemde genoomwijde associatiestudies blijken echter maar een klein deel van de pathogenese van IBD te kunnen verklaren. Er moet dus meer meespelen. Nu wordt gedacht dat er bij IBD sprake is van een bepaalde genetische aanleg, die getriggerd wordt door omgevingsfactoren.’ Omgevingsfactoren hebben geen invloed op onze genen die al voor de geboorte vastliggen. Maar omgevingsfactoren kunnen wel invloed hebben op het epigenoom, een soort laag om ons erfelijk materiaal – het DNA - heen. Joustra legt uit: ‘Het epigenoom regelt onder meer of genen aan of uit staan door middel van kleine methylgroepen op het DNA. Dit methylatieprofiel is van invloed op het functioneren van cellen en daarmee op de gezondheid. De afgelopen 10 jaar is er daarom steeds meer aandacht voor de rol van epigenetica bij complexe multifactoriële ziekten als IBD.’
‘Genen blijken maar een klein deel van de pathogenese van IBD te kunnen verklaren’
Grootste epigenoomwijde associatiestudie
In de afgelopen jaren zijn er een groot aantal epigenoomwijde associatiestudies uitgevoerd. In deze studies is in het bloed gekeken naar methylatieprofielen die geassocieerd zijn met IBD. In een systematische review bekeek Joustra de resultaten van 15 van dit soort studies. Ook voerde hij een meta-analyse uit met de gegevens van 4 studies. Hierbij combineerde hij methylatiedata van in totaal 177 mensen met de ziekte van Crohn, 132 mensen met colitis ulcerosa en 243 gezonde controles. Joustra: ‘Dit is de grootste epigenoomwijde associatiestudie op het gebied van IBD tot nu toe.’ Het epigenoom van IBD-patiënten blijkt af te wijken van dat van gezonde mensen. In de meta-analyse identificeerde Joustra namelijk duidelijke verschillen in methylatiefprofielen tussen de groepen. Vergeleken met gezonde controles vond hij bij de ziekte van Crohn verschillen in methylering op 256 posities op het epigenoom, ook wel differentieel gemethyleerde posities (DMP’s) genoemd. Bij colitis ulcerosa ging het om 103 DMP’s in totaal. Er bleek ook een grote overlap tussen beide varianten van IBD: als de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa samen werden genomen, bleken gemiddeld 224 DMP’s te verschillen ten opzichte van gezonde mensen. Joustra: ‘Qua methylatieprofiel lijken de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa dus op elkaar.’
‘Qua methylatieprofiel lijken de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa op elkaar’
Therapierespons voorspellen
Joustra heeft ook onderzoek gedaan naar het voorspellen van therapierespons op basis van methylatieprofielen. Dit prospectieve onderzoek is uitgevoerd bij 194 volwassen patiënten met de ziekte van Crohn die startten met de biologicals vedolizumab of ustekinumab in 2 centra in Amsterdam en Oxford. Het betrof zowel patiënten die daarvoor al met anti-TNF waren behandeld, als anti-TNF-naïeve patiënten. Het methylatieprofiel werd op verschillende tijdstippen gemeten in bloedmonsters: voor de start met de biologicals en bij het uitvoeren van een endoscopie binnen 1 jaar na start van de behandeling. Joustra identificeerde 25 DNA-methylatie biomarkers voor vedolizumab en 68 voor ustekinumab, die gezamenlijk klinische en endoscopische respons konden voorspellen, zowel bij anti-TNF-naïeve als bij ervaren patiënten. Dit resultaat is volgens Joustra prachtig: ‘Door deze modellen toe te passen bij de medicatiekeuze kan het percentage endoscopische respons na 52 weken vedolizumab stijgen van de huidige 45% naar 67%. En bij ustekinumab gaat het om een stijging van 42% naar 77% respons.’ Ook blijken de modellen achteraf non-respons te kunnen voorspellen bij 34 volwassen patiënten met de ziekte van Crohn, waarbij in het verleden behandeling met anti-TNF en vedolizumab, anti-TNF en ustekinumab of de combinatie van alle 3 de medicijnen gefaald heeft. Joustra: ‘Het falen op vedolizumab voorspelde ons model met 89% zekerheid en falen op ustekinumab met 92% zekerheid. Daarnaast had het model het in 84% van de gevallen correct bij de voorspelling van non-respons voor patiënten die zowel op vedolizumab als ustekinumab gefaald hadden. Dat betekent dat onze modellen ingezet zouden kunnen worden om patiënten te selecteren die direct in aanmerking komen voor behandeling met een JAK-remmer als tweedelijnstherapie. Dat zou minder belasting voor de patiënt betekenen en een vermindering van zorgkosten.’
‘Met deze modellen kan het percentage endoscopische respons stijgen van de huidige 42-45% naar 67-77%’
OMICROHN-studie
Volgens Joustra heeft zijn onderzoek een fundamentele basis gelegd voor een algoritme om in de toekomst therapierespons te voorspellen, maar is validatie in de klinische setting nog nodig. Daarom loopt er nu een klinische trial in meerdere centra in 8 landen: de OMICROHN-studie. In deze studie worden 400 patiënten gerandomiseerd. Bij de helft krijgt de patiënt het medicijn dat volgens de epigenetische modellen het beste ingezet kan worden, terwijl de andere helft volgens de huidige praktijk wordt behandeld. Joustra: ‘Hopelijk blijkt over 4-5 jaar dat onze modellen ook in deze klinische studie het percentage objectieve responders kunnen verhogen. Als dat het geval is, kan de champagne open en ligt de weg open naar implementatie in de klinische praktijk.’
‘Bij gunstige resultaten uit de OMICROHN-studie ligt de weg open naar implementatie van therapierespons-voorspellende modellen in de klinische praktijk’
Postoperatieve behandeling bij Crohn
In het tweede deel van zijn proefschrift heeft Joustra onderzoek gedaan naar het optimaliseren van de postoperatieve behandeling na ileocaecale resectie bij de ziekte van Crohn. Hij komt daarbij tot opvallende conclusies, die IBD-artsen nu al in de praktijk in overweging kunnen nemen. Momenteel is het advies van de richtlijn om preventieve anti-inflammatoire medicatie voor te schrijven bij alle postoperatieve patiënten die minimaal één risicofactor hebben voor een recidief. In retrospectief onderzoek ontdekte Joustra echter dat dat alleen gold voor postoperatief roken, eerdere darmresecties en manifestatie op een leeftijd vanaf 40 jaar. Voor de rest nam het risico op een recidief pas toe bij een combinatie van 3 of meer risicofactoren. Hij concludeert: ‘Behandeling op basis van endoscopisch recidief na 6-12 maanden heeft de voorkeur bij de meerderheid van de postoperatieve patiënten. Met de huidige criteria van minimaal één risicofactor wordt een groot deel van de patiënten postoperatief overbehandeld. Alleen bij hoog-risicopatiënten met meerdere risicofactoren is direct preventief behandelen zinvol.’ Joustra hoopt dat IBD-artsen niet iedere patiënt met slechts één risicofactor klakkeloos preventieve behandeling voorschrijven, terwijl die patiënt misschien wel heel lang medicatievrij kan blijven. Zijn bevindingen sluiten ook aan bij ervaringen in de praktijk, waardoor IBD-artsen volgens hem al voorzichtiger en meer endoscopiegericht voorschrijven. Wel benadrukt hij het belang van stoppen met roken aan de patiënt uit te leggen: ‘Na de operatie roken geeft een aanzienlijk verhoogd risico op endoscopisch recidief, heroperatie, slechtere wondgenezing en naadlekkage. Stoppen met roken verlaagt het risico op complicaties en is een medicijn op zich.’
‘Bij de meerderheid van de postoperatieve patiënten heeft behandeling op basis van endoscopisch recidief de voorkeur’
