In de voorlichting aan patiënten met de ziekte van Crohn zouden MDL-artsen het al in een vroeg stadium over de mogelijkheid van chirurgie moeten hebben. Dat stelt MDL-arts in opleiding Toer Stevens, op basis van langetermijnonderzoek dat hij heeft uitgevoerd naar het effect van vroege chirurgie. Ook heeft hij onderzoek gedaan naar de rol van biomarkers bij de optimalisatie van de behandeling van IBD. Zo blijkt fecaal calprotectine goed bruikbaar voor het vaststellen van histologische heling bij colitis ulcerosa. Op 2 juni 2021 promoveerde Stevens aan het Amsterdam UMC.
Bij de ziekte van Crohn wordt chirurgie meestal bewaard als laatste behandeloptie, of bij complicaties als stenose of een perforatie. Stevens vindt echter aanwijzingen die ervoor pleiten chirurgie al eerder te overwegen. Hij heeft een retrospectieve observationele studie uitgevoerd naar de langetermijnuitkomsten van 137 patiënten die hebben deelgenomen aan de zogenoemde LIR!C-studie (“laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn’s disease”). Deelnemers met de ziekte van Crohn hadden een actief ziektebeeld ter hoogte van het terminaal ileum, zonder vernauwing en zonder succes van conventionele medicijnen (corticosteroïden en immunomodulatoren). Een deel onderging een laparoscopische ileocoecaal resectie en een ander deel kreeg de standaardbehandeling met infliximab. Stevens: ‘Dit is de enige gerandomiseerde gecontroleerde trial waarin vroege chirurgie is vergeleken met de standaardbehandeling.’ Stevens’ voorgangers hadden al gevonden dat de kwaliteit van leven na één jaar vergelijkbaar was voor beide strategieën. Hij heeft nu gekeken na een mediane follow-up van 5 jaar. Stevens: ‘In de chirurgiegroep bleek 75% van de patiënten nog steeds anti-TNF vrij en 42% had helemaal geen aanvullende medische behandeling nodig, ook geen corticosteroïden of immunomodulatoren. En geen enkele patiënt uit de chirurgiegroep had een tweede operatie nodig. In de infliximab-groep had 48% tijdens de follow-up een Crohn-gerelateerde operatie ondergaan.’
‘Geen enkele patiënt uit de chirurgiegroep had een tweede operatie nodig’
Chirurgie is ook kosteneffectief
Dat er in de chirurgiegroep geen nieuwe operaties nodig waren, is volgens Stevens een interessante bevinding. In oudere studies had namelijk circa 6% van de patiënten binnen 5 jaar na een resectie wél een tweede operatie nodig. Stevens speculeert: ‘Mogelijk volgen MDL-artsen tegenwoordig patiënten na een operatie beter op. Als er bijvoorbeeld met endoscopie een beginnende terugkeer van de ziekte te zien is, kan nu vroegtijdig gestart worden met biologicals.’ Stevens heeft ook een kosten-effectiviteitsanalyse uitgevoerd. Daaruit bleek dat een laparoscopische ileocoecaal resectie bijna € 9.000,- minder kost dan een jaar behandeling met het originele merkmedicijn infliximab. Stevens heeft ook gerekend met de biosimilar van infliximab: ‘Dat is in het eerste jaar wel goedkoper dan chirurgie. Maar vanaf 14 maanden niet meer. Dus ook het generieke medicijn is al snel duurder.’ De gunstiger langetermijnresultaten, dezelfde kwaliteit van leven en de lagere prijs ondersteunen volgens Stevens de potentiële rol van vroege chirurgie: ‘Vroege chirurgie is een waardevol alternatief voor behandeling met infliximab. Het is belangrijk dat MDL-artsen vroege chirurgie als optie meenemen in de voorlichting aan deze groep patiënten. Zo kunnen ze samen een afweging maken tussen de risico’s van chirurgie en de bijwerkingen van infliximab.’
‘Vroege chirurgie is een waardevol alternatief voor behandeling met infliximab’
Onderzoek naar biomarkers
Een ander deel van het proefschrift van Stevens gaat over de rol van biomarkers bij de behandeling van IBD. Zo heeft hij literatuuronderzoek gedaan naar biomarkers die de respons op IBD-medicatie kunnen voorspellen. Stevens: ‘Onderzoekers proberen al heel lang om biomarkers te vinden die helpen bij de keuze tussen verschillende medicatie. Uit mijn literatuuronderzoek blijkt dat er helaas tot op de dag van vandaag geen robuuste biomarker is, die in de klinische praktijk gebruikt kan worden.’ Stevens onderzocht ook biomarkers voor de mate van ontsteking bij een patiënt: Hij concludeert: ‘Eén van de beste tot nu toe is fecaal calprotectine. Dit is de meest gevoelige biomarker voor IBD-ontsteking, omdat het gemeten wordt in de ontlasting en daarmee een reflectie is van ontsteking in het maagdarmkanaal. Dit in tegenstelling tot metingen in het bloed, zoals CRP en albumine.’
‘Fecaal calprotectine is de meest gevoelige biomarker voor IBD-ontsteking’
Fecaal calprotectine bij fistels
Toch is ook fecaal calprotectine volgens Stevens niet perfect: ‘Ook andere maagdarmaandoeningen kunnen het fecaal calprotectine verhogen, zoals darmkanker en darmpoliepen.’ Aan dat rijtje kunnen waarschijnlijk ook actieve perianale Crohnse fistels worden toegevoegd, zo blijkt uit onderzoek van Stevens. Hij ontdekte in de medische dossiers van het AMC dat patiënten met de ziekte van Crohn en een actieve perianale fistel een hoger fecaal calprotectine hebben dan andere patiënten met fistels.’ Deze verhoging bleek onafhankelijk van wel of geen ontsteking in de darm. Stevens: ‘Van de patiënten met een actieve perianale Crohnse fistel en verhoogd fecaal calprotectine had 32% tijdens endoscopie geen tekenen van ontsteking. In die groep zaten ook patiënten met hele hoge waardes van fecaal calprotectine van meer dan 1800 mcg/g.’ Stevens denkt dat de verhoging van fecaal calprotectine komt doordat ontstekingsvocht van de fistel in de ontlasting lekt. Maar zeker is dat nog niet, omdat dit onderzoek is uitgevoerd met gegevens van een relatief kleine groep van 56 patiënten. Stevens: ‘Hiernaar loopt nu een prospectief onderzoek. Ik verwacht dat de resultaten eind zomer 2021 beschikbaar komen. Als die deze bevinding bevestigen, betekent het dat een hoog fecaal calprotectine met voorzichtigheid moet worden geïnterpreteerd bij patiënten met actieve perianale Crohnse fistels.’
Histologische remissie
In een andere deel van het onderzoek richtte Stevens zich op de rol van fecaal calprotectine bij colitis ulcerosa. Stevens: ‘Bij colitis ulcerosa is er veel bewijs dat histologische remissie, het genezen van het darmweefsel op microscopisch niveau, toegevoegde waarde heeft ten opzichte van endoscopische remissie. Van fecaal calprotectine weten we al dat het een accurate biomarker is voor endoscopische remissie. Maar het was nog onduidelijk of dat ook geldt voor histologische remissie.’ Om dat te onderzoeken heeft Stevens een post-hoc-analyse uitgevoerd van een studie waarin bijna 700 patiënten met colitis ulcerosa gedurende een jaar gevolgd werden. Van die patiënten werd tijdens de studie op 3 momenten fecaal calprotectine gemeten, een endoscopie gedaan en biopten genomen. Stevens: ‘Fecaal calprotectine bleek minstens zo accuraat in de detectie van histologische ontsteking als voor endoscopisch zichtbare ontsteking. Zelfs bij patiënten zonder enig teken van ontsteking tijdens de endoscopie kon deze biomarker accuraat onderscheid maken tussen patiënten met persisterende microscopisch zichtbare ontsteking en patiënten die ook op histologisch vlak geen ontsteking meer hadden. Mocht histologische heling in de klinische praktijk als nieuw behandeldoel worden opgenomen, dan kan fecaal calprotectine nog steeds worden gebruikt.’ Volgens Stevens moet het optimale afkappunt dan wel verlaagd worden van het huidige 150-250 mcg/g naar 75-100 mcg/g. Dit afkappunt kan volgens hem ook gebruikt worden om te bepalen of patiënten in diepe remissie zijn en dus zouden kunnen stoppen met biologicals.
‘Mocht histologische heling in de klinische praktijk als nieuw behandeldoel worden opgenomen, dan kan fecaal calprotectine nog steeds worden gebruikt als biomarker’
