Sinds de komst van anti-TNF-therapie ongeveer 20 jaar geleden, is het therapeutisch landschap voor IBD aanzienlijk veranderd. De behandeldoelen zijn verschoven van verbetering van ziektesymptomen naar aanhoudende endoscopische remissie, en er zijn nieuwe biologicals ontwikkeld om dit doel te bereiken. Toch zijn er nog veel vragen, zoals: welke patiënten kunnen veilig stoppen of afbouwen met anti-TNF? En is de respons op ‘nieuwere’ biologicals als vedolizumab te voorspellen? Het promotieonderzoek van Renske Pauwels geeft antwoord op deze vragen, aan de hand van een gepersonaliseerd voorspelmodel en een behandelalgoritme. Pauwels promoveerde op 24 mei 2023 aan Erasmus University Rotterdam op haar proefschrift, getiteld “Optimization of biological therapies in patients with Inflammatory Bowel Disease. An analysis of prediction and monitoring strategies”.
Het doel van het proefschrift van Pauwels is het optimaliseren en individualiseren van medische behandelstrategieën voor IBD-patiënten, om zowel onderbehandeling als overbehandeling te voorkomen. Pauwels: ‘Op dit moment is het een grote uitdaging om bij anti-TNF-therapie te streven naar een zo laag mogelijke maar toch effectieve dosering. Langdurige anti-TNF-therapie gaat immers gepaard met aanzienlijke bijwerkingen en hoge behandelkosten. Maar stoppen of afbouwen van anti-TNF blijkt in de klinische praktijk een lastige beslissing. Zowel patiënten als artsen zijn vaak terughoudend om te stoppen of af te bouwen, vanwege het risico op opvlamming.’
‘Stoppen met anti-TNF is een lastige beslissing in de klinische praktijk’
Voorspellen van opvlamming
Dat risico op opvlamming is hoog, zo blijkt uit onderzoek van Pauwels op basis van gegevens van 1317 patiënten met de ziekte van Crohn in langdurige remissie die stoppen met anti-TNF. Pauwels: ‘Binnen 1 jaar heeft 38% een opvlamming en meer dan de helft heeft een opvlamming binnen 2 jaar.’ Met de gegevens van deze patiënten heeft Pauwels een voorspelmodel gemaakt. Ze heeft risicofactoren voor een opvlamming geïdentificeerd (zie tabel). Aan deze risicofactoren heeft ze vervolgens punten toegekend om een stratificatiescore te maken voor gebruik in de praktijk. Bij een laag aantal punten heeft een patiënt een laag risico op een opvlamming (minder dan 22%) en bij een hoog aantal punten is sprake van een hoog risico op een opvlamming (van meer dan 42%). Pauwels: ‘Dit voorspelmodel wordt momenteel in verschillende Nederlandse ziekenhuizen in studieverband getest. Als de resultaten over 2 jaar bekend zijn, dan hoop ik dat gastro-enterologen hiermee hun patiënten voortaan nauwkeurig kunnen informeren over het individuele risico op een opvlamming na het stoppen van anti-TNF. Dit zou de gezamenlijke beslissing over het al dan niet stoppen met de medicatie vergemakkelijken.’
Risicofactoren voor een opvlamming bij Crohn, na stoppen met anti-TNF:
- klachten op het moment van stoppen
- jonge leeftijd waarop de diagnose IBD is gesteld
- jonge leeftijd op het moment van het stoppen van de anti-TNF
- lange ziekteduur
- geen gebruik van immunosuppressiva op het moment van het stoppen
- roken
- al eerder in het ziektebeloop een andere anti-TNF gehad
- betrokkenheid van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, zoals de slokdarm en de maag
- adalimumab gebruik (in plaats van infliximab)
- een verhoogd CRP-gehalte in het bloed
‘Met het voorspelmodel kan het individuele risico op opvlamming worden ingeschat’
Respons op vedolizumab voorspellen
Pauwels heeft ook onderzoek gedaan naar het voorspellen van de werkzaamheid van “nieuwere” biologicals, zoals vedolizumab. ‘Omdat de behandeldoelen voor IBD zijn verschoven van het behandelen van klachten naar blijvende endoscopische remissie, wordt in de huidige richtlijnen geadviseerd om het effect van nieuw gestarte medicatie te evalueren met een endoscopie’, licht Pauwels toe. ‘Dit wordt in de praktijk echter niet vaak gedaan omdat het een invasief onderzoek is, dat belastend is voor patiënten en kans geeft op complicaties. Er is dus grote behoefte aan het voorspellen van endoscopische respons.’ Pauwels heeft daarom onderzocht of endoscopische respons is te voorspellen met behulp van een ontstekingswaarde in de ontlasting: fecaal calprotectine. Het onderzoek is uitgevoerd bij 114 IBD-patiënten, die 16 weken en 1 jaar na starten met vedolizumab een endoscopie kregen en een meting van het fecaal calprotectine. Pauwels: ‘Na 16 weken vertoonde 53% van de patiënten endoscopische respons. Van deze patiënten had 73% aanhoudende respons na een jaar.’ Fecaal calprotectine bleek een betrouwbare marker voor endoscopische respons, zowel na 16 weken als na een jaar therapie met vedolizumab. Pauwel: ‘Bij lage waarden van calprotectine (onder 200 mcg/g, red) is endoscopische respons waarschijnlijk, terwijl bij hoge waarden (boven 450 mcg/g, red) endoscopische respons onwaarschijnlijk is. In het “grijze gebied” daartussen is endoscopische respons minder goed te voorspellen en is het verstandig om toch een endoscopie uit te voeren.’
‘Fecaal calprotectine blijkt een betrouwbare marker voor endoscopische respons’
Vroege voorspellende waarde van calprotectine
Wat is het optimale tijdstip van responsevaluatie met fecaal calprotectine? Ook daar heeft Pauwels onderzoek naar gedaan, met verrassend resultaat. Fecaal calprotectine bleek al 2 weken na het starten met vedolizumab significant gedaald. Na 8 weken was de waarde al een betrouwbare voorspeller voor endoscopische respons, zowel bij patiënten met colitis ulcerosa als met de ziekte van Crohn. Pauwels: ‘Dus als het fecaal calprotectine laag is na 8 weken behandeling met vedolizumab, kun je stellen dat de behandeling goed is aangeslagen.’ Van alle resultaten in haar proefschrift is Pauwels het meest trots op de ontdekking van deze vroege voorspellende waarde van calprotectine. Pauwels: ‘Idealiter zouden we van te voren willen weten welke patiënten gaan reageren op een behandeling. Dat is helaas nu nog niet mogelijk, maar zo kunnen we wel al in een vroeg stadium zien of iemand er baat bij heeft. Dat past binnen een “treat-to-target”-strategie, waarmee onnodige behandeling en bijkomende bijwerkingen worden voorkomen en patiënten sneller therapie-aanpassingen kunnen krijgen indien nodig.. In het Erasmus MC passen we dit inmiddels in de praktijk toe en ook in andere ziekenhuizen wordt dat steeds meer gedaan.’
‘Nu kunnen we al in een vroeg stadium respons op vedolizumab voorspellen’
