Promotie Adriaan Volkers: ‘Nieuwe technieken voor monitoring van IBD zijn veelbelovend’

Auteur: Angela Severs

Hoe kan monitoring en behandeling van IBD geoptimaliseerd worden? Daar heeft arts-onderzoeker Adriaan Volkers zijn promotieonderzoek aan gewijd. In een “real-world” studie onderzocht hij de overstap van intraveneuze naar subcutane toediening van vedolizumab. En in een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) keek hij of thiopurines nog steeds een plek verdienen in de behandeling van colitis ulcerosa. Verder deed hij onderzoek naar veelbelovende nieuwe technieken voor het monitoren van IBD: pan-enterische videocapsule endoscopie (pan-CE) en een point-of-care-test (POCT) apparaat dat onder andere medicijnspiegels meet. Volkers promoveerde op 19 oktober aan de Universiteit van Amsterdam op zijn proefschrift, getiteld “Alternatives in the management of inflammatory bowel disease”. 

Sinds 2020 zijn subcutane injecties met vedolizumab in Europa toegelaten voor de behandeling van IBD. In plaats van een infuus in de kliniek om de 8 weken kan de patiënt zichzelf om de 2 weken subcutane injecties toedienen. In een grote “real-world” studie onderzocht Volkers het effect van het switchen van intraveneuze vedolizumab onderhoudsbehandeling naar subcutane vedolizumab injecties bij 82 patiënten met de ziekte van Crohn en 53 patiënten met colitis ulcerosa uit 10 Nederlandse ziekenhuizen. Hij concludeert: ‘Het is een goede overstap voor de patiënten. De klinische en biochemische ziekteactiviteit lijkt hetzelfde. Ongeveer 10% van de patiënten switchte weer terug naar intraveneuze toediening, voornamelijk vanwege bijwerkingen als roodheid op de injectieplaats, angst voor naalden of verminderde respons.’ Voordelen van subcutane injecties voor de patiënt zijn onder meer vermindering van ziekenhuisbezoeken en minder tijd weg van het werk en/of gezin en verder geeft het ook minder druk op de dagbehandeling. De resultaten van zijn studie geven zorgverleners en patiënten het vertrouwen dat het een veilige overstap is. Toch zullen er altijd patiënten blijven, die liever naar het ziekenhuis blijven gaan. Volkers: ‘Denk aan patiënten die heftige opvlammingen hebben gehad en waarbij het nu goed gaat. Die willen de behandeling niet veranderen. Of mensen met prikangst. En sommige patiënten zijn gehecht aan het ziekenhuisbezoek, omdat het hen rust geeft.’

‘De klinische en biochemische ziekteactiviteit lijkt hetzelfde na overstap op subcutane injecties met vedolizumab’

Thiopurines in het behandelalgoritme

Thiopurines als mercaptopurine en azathioprine zijn immunosuppressiva die al sinds de jaren 60 van de vorige eeuw worden gebruikt voor de behandeling van colitis ulcerosa. De werking is echter nooit gedegen in een prospectieve studie onderbouwd. Nu het behandellandschap voor colitis ulcerosa de laatste jaren is uitgebreid, neemt de scepsis over de effectiviteit van thiopurines toe. Volkers: ‘Behandelaars vragen zich af of het nog nodig is om eerst thiopurine te proberen of dat deze stap in het behandelschema kan worden overgeslagen door meteen anti-TNF in te zetten.’ Daarom heeft Volkers gewerkt aan een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie (RCT) bij patiënten met colitis ulcerosa die een opvlamming hadden en daarvoor een kuur corticosteroïden kregen. De helft kreeg mercaptopurine en de andere helft een placebo. Volkers: ‘Na 1 jaar bleken in de mercaptopurine-groep significant meer patiënten in klinische, endoscopische en histologische remissie. Thiopurines verdienen dus nog steeds een plek in de behandeling van colitis ulcerosa.’ 

‘Thiopurines verdienen nog steeds een plek in de behandeling van colitis ulcerosa’

Bijwerkingen van thiopurines

In het onderzoek naar thiopurines was de dosering mercaptopurine voor het eerst gebaseerd op basis van medicijnspiegels in het bloed, in plaats van op basis van het lichaamsgewicht zoals de Europese richtlijn voorschrijft. Volkers: ‘Dat was nog nooit eerder gedaan. Bekende bijwerkingen van thiopurines zijn misselijkheid en bloedarmoede. We hoopten deze bijwerkingen met “therapeutic drug monitoring” te verminderen.’ Helemaal gelukt is dat niet. Volkers: ‘Vooral in de eerste helft van het onderzoeksjaar hadden patiënten meer bijwerkingen dan in de placebogroep. In de tweede helft van het onderzoeksjaar waren er wel ongeveer evenveel bijwerkingen in beide groepen. Volkers: ‘Patiënten dienen dus in het begin geduld te hebben: eventuele misselijkheid kan na verloop van tijd verdwijnen. En verder kan het verstandig zijn om thiopurines in het begin wat laag te doseren en daarna rustig op te bouwen.’ 

‘Het kan het verstandig zijn om thiopurines rustig op te bouwen’ 

Monitoren van IBD

Het monitoren van IBD is een flinke uitdaging door de grote mate van heterogeniteit tussen patiënten. Volkers: ‘De behandeldoelen zijn inmiddels verschoven van enkel klinische remissie naar het ook bereiken van endoscopische remissie, omdat dit leidt tot een beter ziektebeloop en kwaliteit van leven.’¹ Coloscopie, de gouden standaard voor het beoordelen van endoscopische ziekteactiviteit bij de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa  heeft echter nadelen. Volkers: ‘Het is invasief en belastend voor patiënten, geeft drukte op de endoscopie-afdeling en brengt alleen de dikke darm en het terminale ileum in beeld.’ Inmiddels zijn er nieuwe alternatieve technieken in opkomst, zoals videocapsule endoscopie. Bij de conventionele videocapsule endoscopie werd alleen de dunne darm in beeld gebracht, maar er zijn tegenwoordig innovaties die ook de dikke darm in beeld brengen, zoals pan-CE. Patiënten slikken dan een capsule in, die vervolgens videobeelden van de darmen naar een uitwendig kastje op de buik stuurt. De patiënt gaat ermee naar huis en levert het kastje met beelden de volgende dag weer in. De capsule hoeft niet ingeleverd te worden: die verlaat het lichaam vanzelf via de ontlasting. 

‘Coloscopie, de gouden standaard voor het beoordelen van endoscopische ziekteactiviteit, heeft nadelen’

Pan-CE bij de ziekte van Crohn

Volkers deed onderzoek naar het vermogen van pan-CE om veranderingen in endoscopische ziekteactiviteit bij de ziekte van Crohn te meten. De 22 deelnemers aan de studie ondergingen pan-CE vlak voor het starten van de behandeling met biologicals en 8 tot 12 weken daarna. Volkers: ‘Het percentage patiënten dat endoscopische verbetering en remissie vertoonde met pan-CE was in lijn met eerdere studies waarbij conventionele coloscopie werd gebruikt.’ Pan-CE is volgens Volkers met name interessant voor de ziekte van Crohn, omdat deze aandoening het gehele darmsysteem kan aantasten. Dat bleek ook duidelijk in het onderzoek. Bij ongeveer de helft van de patiënten met de ziekte van Crohn, waarvan gedacht werd dat ze alleen ontsteking in de dikke darm hadden, werden met pan-CE ook zweren in de dunne darm gezien. Volkers: ‘Mogelijk is de dunne darm ondergediagnosticeerd bij de ziekte van Crohn omdat we het niet goed kunnen visualiseren.’ Videocapsule endoscopie is volgens Volkers een veelbelovende techniek om coloscopie in de toekomst in sommige gevallen te vervangen. Volkers: ‘Pan-CE is minder invasief dan coloscopie omdat patiënten alleen een capsule hoeven in te slikken. Wel is het iets duurder en kost het momenteel nog veel tijd om de video’s uit te lezen. Maar dat zal de komende jaren nog verbeteren met behulp van ‘artificial intelligence’ toepassingen. En aangezien het steeds drukker wordt op de endoscopie-afdeling, zal pan-CE een steeds aantrekkelijker alternatief worden.’ 

‘Videocapsule endoscopie is in bepaalde gevallen een veelbelovende techniek om coloscopie in de toekomst te vervangen’

POCT-apparaat meet ontstekingswaarden en medicijnspiegels

In zijn promotieonderzoek heeft Volkers ook een nieuw POCT-apparaat voor IBD gevalideerd. POCT staat voor point-of-care test: diagnostiek die direct naast de patiënt wordt uitgevoerd en binnen een paar minuten de uitslag geeft. Reeds bestaande voorbeelden bij IBD zijn een echo van de darmwand of een vingerprik om de ontstekingswaarde CRP in het bloed te meten. Volkers: ‘Het nieuwe POCT-apparaat meet niet alleen CRP in het bloed, maar ook fecaal calprotectine in een monster van de ontlasting. Normaal gesproken duurt de uitslag daarvan een halve tot 1 week. Maar het meest vernieuwend is dat dit apparaat ook medicijnspiegels van anti-TNF medicatie infliximab en adalimumab kan meten met een vingerprik. Terwijl het normaal 1 tot 2 weken duurt, geeft dit apparaat al na 3 minuten uitslag.’ Volkers valideerde het apparaat bij 285 IBD-patiënten, waarbij de POCT-resultaten werden vergeleken met de referentiemethoden die in standaardzorg worden gebruikt. Uit de validatie bleek dat het apparaat vrij eenvoudig is te gebruiken en een betrouwbaar hulpmiddel is voor het meten van infliximab, adalimumab, CRP en FCP in de dagelijkse IBD-praktijk. Volkers: ‘Met dit POCT-apparaat kunnen we bijvoorbeeld eerder zien of medicijnspiegels te laag zijn bij patiënten die een ontsteking lijken te hebben. Door sneller de dosering te verhogen kunnen we een eventuele opvlamming vroegtijdig aanpakken.’ De goedkeuring voor gebruik van het POCT-apparaat bij IBD is in de Verenigde Staten recent afgegeven. 

‘Het POCT-apparaat kan ook medicijnspiegels van anti-TNF medicatie meten met een vingerprik’

Referenties
1. Turner D, et al. Gastroenterology 2021;160:1570–1583.