Aanhoudende remissie als IBD-behandeldoel

Primaire en secundaire non-respons bij anti-TNF

Non-respons vormt een aanzienlijk probleem binnen IBD. Ongeveer 40% van de IBD-patiënten die begint met een anti-tumornecrosefactor (TNF)-behandeling zoals infliximab vertoont geen klinische respons op de standaard inductiebehandeling: dit zijn de primaire nonresponders.^1-3 Hierbij is er sprake van een gebrek aan verbetering van de klinische tekenen of symptomen van IBD op week 14. Overigens is de ernst van de symptomen leidend om primaire non-respons vast te stellen waarbij ook andere tijdslijnen kunnen worden aangehouden ter bepaling van de respons. Hoe ernstiger de ziekte, des te eerder is een beoordeling van de respons nodig. Bij ca. 50% van de patiënten die aanvankelijk wel respons vertonen op anti-TNF-therapie treedt mettertijd toch verlies van respons op, de zogenaamde secundaire non-respons (ook wel ‘loss of response’ [LOR] genoemd). Vaak leidt secundaire non-respons tot het staken van de behandeling.² Uit een systematische review en meta-analyse van Qiu et al. waarin verlies van respons bij patiënten met de ziekte van Crohn (CD) werd geanalyseerd, bleek dat dit gold voor 38,5% van de patiënten die met anti-TNF-behandeld werden ⁴. Wong et al. vonden een gemiddeld percentage non-respons van 37% na standaardinductie met infliximab.³  Secundaire non-respons kan snel intreden, soms zelfs al een paar maanden na het starten van de behandeling. Zo werd in de ACCENT I-studie aangetoond dat 40% van de patiënten tussen week 2 en 30 responsverlies had.⁴

Oorzaken non-respons

Een veelvuldig optredende oorzaak van primaire en secundaire non-respons is het gebruik van een niet adequate dosering.³ Daarnaast speelt de vorming van antilichamen tegen de medicatie een rol. Immunogeniciteit kan leiden tot een snellere klaring van het middel waardoor de serumspiegel lager wordt met als consequentie verlies van respons.^2,3 Vorming van antilichamen is eveneens in verband gebracht met mogelijke infusiereacties.³

Gevolgen non-respons

Tijdige herkenning én behandeling van non-respons is belangrijk; zo houdt primaire non-respons op infliximab direct verband met een slechte prognose.² Buhl et al. toonden aan dat deze patiënten een verhoogd risico op chirurgie hadden (odds ratio (OR) 6,3 [95% CI: 3,8-10,6, p<0,0001]).^1,2 Bovendien falen patiënten met primaire non-respons op infliximab vaak op tweedelijns biologicals waardoor er verlengde ziekteactiviteit optreedt.¹

Ook de QoL van de patiënt heeft aanzienlijk te lijden onder de gevolgen van non-respons. Reinisch et al. lieten duidelijk zien dat patiënten met colitis ulcerosa (UC) die klinische respons vertoonden of in remissie waren, een significant verbeterde QoL hadden op week 30 ten opzichte van de non-responders (p<0,0001). Dit was vooral zichtbaar op het gebied van arbeidsdeelname; er waren meer patiënten met remissie werkzaam op week 30  – inclusief degenen die op baseline geen werk hadden en een arbeidsongeschiktheidsuitkering ontvingen – dan patiënten die niet in remissie waren (20,6% en 58,8% versus 8,3% en 20,0%, p<0,05). Ook hadden de patiënten in remissie op week 30 grotere verbeteringen vanaf baseline qua productiviteit en het aantal feitelijke en volledig productieve gewerkte aantal uren per week dan de niet in remissie verkerende patiënten (p<0,05).⁵

Behandeling non-respons

In het geval van primaire en secundaire non-respons waarbij er sprake is van een hoge concentratie antilichamen tegen de medicatie (>9 μg/ml), dient de therapie te worden gewijzigd naar ofwel een ander anti-TNF-middel of een biological uit een andere klasse met of zonder immunomodulator om immunogeniciteit in de toekomst te vermijden.³ Is er geen sprake van antilichaamvorming en is de medicatiespiegel aan de lage kant, dan dient de dosering te worden opgehoogd en/of de frequentie van de dosering verhoogd. Hiermee wordt bij 86% van de patiënten klinische respons bereikt, terwijl switchen naar een ander anti-TNF-middel bij slechts 33% van de patiënten effectief was bij het bereiken van klinische respons. Bij patiënten met actieve inflammatie die geen respons laten zien op dosisescalatie of een switch naar een ander anti-TNF-middel wordt een andere klasse biological aanbevolen, bijvoorbeeld ustekinumab, een interleukine-remmer, of vedolizumab, een integrineantagonist (Tabel  1).^2,3,5

Tabel 1. Management op basis van TDM bij verlies van respons tijdens infliximab en adalimumab (IFX/ADA) therapie ⁷

Het belang van aanhoudende remissie

Non-respons beïnvloedt zowel de ziekteactiviteit als de kwaliteit van leven van IBD-patiënten in hoge mate.

Voorkomen is – ook in het geval van non-respons – beter dan genezen. Het is dan ook zaak de behandeling van IBD zodanig te optimaliseren – hetzij proactief, hetzij reactief – dat de kans op non-respons zo gering mogelijk is en de kans op aanhoudende remissie zo hoog mogelijk. Dosisaanpassing en daarmee het realiseren van zo adequaat mogelijke serummedicatiespiegels met gebruikmaking van ‘therapeutic drug monitoring’ (TDM) leidt mogelijk tot een duurzamer behoud van remissie bij IBD. De juiste patiëntenselectie waarbij biologicals worden ingezet evenals het gelijktijdig gebruik van immunomodulatoren dragen daar eveneens aan bij.⁶ Al deze strategieën zorgen er voor dat IBD-behandeling steeds meer richting ‘personalized medicine’ verschuift, waarbij aanhoudende remissie het behandeldoel is.²